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丨本期嘉宾丨艾名医学 研发总监 邢华杨
-新加坡国立大学药理学博士
-艾名医学研发总监
-多年类器官、药理学研究及产品开发经验。
正文 3890字丨6分钟阅读
分子靶向治疗被誉为癌症治疗的“第四大支柱”，是许多晚期癌症患者、乃至能够接受手术的早期患者的希望所在。而在接受靶向治疗前，患者不可避免地会产生相同的顾虑——这款药物是否能够对我有效、我是否能够成为与这款靶向药物相匹配的“幸运儿”？
盲试靶向药物显然是一种既浪费金钱、又耗费患者生存期的行为，只要有其它选择就绝对应当避免。为了明确患者的分子分型，基因检测应需而生，成为了许多患者的“指明灯”。但及时通过基因检测明确了分子分型，仍然存在患者对于靶向药物不敏感的可能性。临床尚且不明确的分子亚型、肿瘤病灶微环境等因素，都可能影响靶向药物的有效性。
近年，一种突破性新技术的诞生-3D类器官模型技术，为癌症患者们送来了精准治疗的希望。
2009年是类器官领域的元年，类器官鼻祖Hans Clevers发表了重磅研究成果，成功从LGR5+的小肠干细胞中培养出了小肠类器官。随着类器官研究的不断深入，肿瘤类器官类别已经可以广泛覆盖各个实体瘤癌种，2017年，《Nat Methods》杂志上首次刊载了这一技术。与以往的2D培养技术不同，3D类器官模型技术可以更进一步实现成功率更高的从肿瘤组织个性化的模型。可以测试化疗药物及靶向药物的敏感性，实现个性化用药方案的筛选。
智谷有幸邀请到了参加“2021中国创新创业大赛主动健康与数字医疗产业创新专业赛”的艾名医学研发总监邢华杨博士来为大家聊一聊3D类器官模型技术的未来发展方向。
· 邢博士选择创业加入艾名医学初衷是什么？
邢华杨博士：在加入艾名医学之前，我在新加坡国立大学的基础医学院获得药理学博士学位后，加入了加拿大最大的生物科技公司负责类器官产品线的研发和市场推广，在过去的五年中，算是最早开始从事类器官商品化应用的人，见证了这个行业在中国的崛起，并且看到这项技术带来的临床意义。我们艾名医学的创始团队具有多学科背景，包括肿瘤生物学、医学检验、智能制造、生物材料、人工智能等方面。既有原创的核心技术也有商业落地能力。我觉得是时候开始做中国自己的肿瘤类器官技术转化，所以作为联合创始人加入了艾名医学，致力于用类器官技术服务肿瘤的精准治疗。
艾名医学致力于自主创新，提供肿瘤类器官培养整体解决方案
· 类器官对于临床有什么帮助?
邢华杨博士：首先，类器官可用于肿瘤精准医学的个体化药物敏感度检测，类器官可来自于患者的手术样本、活检穿刺样本或胸腹水样本，能够成为患者在体外的“试药替身”。目前类器官用于遗传性疾病如囊性纤维化的用药预测已经在国外相当成熟，而近年来，类器官在肿瘤精准用药的预测方面也获得了学术界和产业界的认可和关注。
其次，类器官可用于加速新药开发，在肿瘤新药研发过程中，类器官可以在肿瘤机制的研究，寻找肿瘤新药的靶点的研究中起到非常积极的推动作用。比如说在新药研发的初始阶段，一般用细胞系或小鼠模型来验证药物的有效性以及药物的毒性。但无论是小鼠还是细胞系，它们的基因型、病理、生理等方面仍然和人存在很大的差距，并不能完全反映人体对药物的毒性和有效性等等的反应，导致了大批的临床新药的研发进入临床试验期阶段后的失败。而类器官来自于患者，在生理、病理相似度等方面具有自己独特的优势。
· 类器官究竟是如何提取样本的？
邢华杨博士：类器官的样本来源通常为手术样本、穿刺样本或者胸腹水等恶性积液，主流的培养方法包括较为常用的胶滴法（大部分）、气液界面法（适用于需要暴露顶面的消化道/呼吸道体系）以及需要生物反应器（需要扩大培养）等。
· 类器官的整体产业发展处于什么趋势？
邢华杨博士：类器官应用于药筛的头部公司，需要具备泛癌种培养能力以及达到商业转化水平的稳定性的水平，有严格的质量控制和标准化体系，且在培养涉及的仪器和鉴定筛选平台方面需要往自动化方向靠拢。国外专注类器官的公司数量较少，不少公司原来的主营方向为干细胞相关的业务，后续才拓展出了类器官板块。由于上述壁垒，国内开展肿瘤药筛的类器官公司数量也并不多，在产业化方面的进展对比国外并没有明显的落后趋势。另一发展契机在于，目前国内外行业都还没有建立完善标准，因此中国类器官公司以及研究机构在类器官技术的标准化以及应用指南的建立等方面可以积极参与，未来在行业中可掌握主导优势和话语权。
并且产业链上游，以提供类器官培养的耗材（包括培养基、细胞生长因子、冻存液、消化液、基质胶等）和设备为主。产业链中游，以提供人或者动物类器官的培养、类器官的冻存建库以及类器官的传代的服务为主。产业链下游，致力于类器官应用的公司通过和药企合作进行新药研发，或者建立患者来源的类器官进行肿瘤药敏筛查。类器官整个行业都还处于比较早期的阶段，竞争刚刚起步。
· 肿瘤类器官未来的发展方向？
邢华杨博士：类器官可以为每个患者制定有效的治疗策略。类器官在为患者制定个性化治疗方案上具有巨大的潜力。有研究对来自14例转移性结直肠癌患者的类器官的1977个癌症相关基因进行了基因分析。结果表明，90%的体细胞突变在来自同一患者的类器官和活检标本中是相同的，并且类器官和相应的原始肿瘤的DNA拷贝数图谱的相关系数为0.89。表明类器官可以很好的捕获原始肿瘤的遗传特性，为类器官在个性化医疗中的应用提供有力的证据。尽管目前类器官技术还有待完善，但更深入的研究将完善该模型，拓宽个性化医疗的视野，必将替代传统的“一刀切”治疗方式。
类器官还可以用于免疫治疗的临床前评价，免疫治疗是一种新颖而有前景的肿瘤治疗策略，利用患者自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞。将类器官与免疫细胞进行体外共培养，可以扩增免疫细胞，增强免疫反应，为后续的免疫治疗提供强而有力的保障。此外，研究肿瘤微环境也离不开类器官与免疫细胞及其他细胞的共培养技术。
· 类器官怎么培养到与肿瘤的原始状态相一致，通过哪些方法和数据验证来确保有效性？
邢华杨博士：我们内部的研发数据的国内外发表的文献数据表明，类器官和体内肿瘤相似度是非常高的，且可以在一定程度上保存肿瘤的异质性。我们可以从从病理、基因组学、药物敏感度等方面对类器官和肿瘤的一致性进行验证。
我们正在对这些指标进行标准化，从新技术来说，这是艾名医学的必经之路。
· 类器官如何达到标准化运作及有哪些地方还需完善 ？
邢华杨博士：标准化的第一步即类器官取样。肿瘤组织取样的部分非常关键，初始的样本量及细胞质量直接决定了类器官培养的成功率。在肿瘤的什么病灶取什么样本、样本需要满足什么样的条件等需要建立严格的标准以保证后续类器官培养的成功。全程自动化类器官从取样到药筛的每一个步骤都需要严格把控，对于标准化有很高的要求，可以推测未来类器官培养环节也将提高自动化程度，尽可能提高类器官的可重复性。
另外，在类器官鉴定中，采取人工智能的判读对类器官活性、大小等主要参数进行评估，可以同时保证有效性和时效性，进一步缩短整个类器官药筛流程的周期。类器官只有在建立完善的技术标准体系后，类器官的相关研究才能被进一步推动，类器官产业化才得以发展。
· 在类器官上进行药效验证的话，除了类器官本身的组织和组织相似性之外，其对整个免疫系统的影响，有没有一些针对性的数据？
邢华杨博士：除了在这个层面上验证，还需要进行更多临床上的平行试验验证。如果说想要检测免疫反应的，可以利用优化后的共培养免疫细胞-类器官模型。免疫细胞可以从PBMC或者肿瘤里面分出来，然后观察一些免疫分子（如PD-1和PD-L1的）表达情况及添加免疫药物对肿瘤的杀伤效果。
· 艾名医学在未来的战略布局方面有何考量？
邢华杨博士：我们提供的是“医患研”一体化的服务，主要面向医生、患者、科研和药企的四大服务。医生方面通过我们研发的肿瘤精准诊疗的AI分析软件，通过患者个体类器官药敏数据为医生提供临床决策支持，同时我们也会面向医院检验科，提供肿瘤精准诊疗的仪器，耗材，分析软件；患者服务方面通过自建医学检验所为患者提供类器官药敏检测服务，用于辅助临床用药选择并提供肿瘤患者全程健康管理服务；科研服务方面通过杭州的研发中心为医生和科研提供类器官研究服务，协助探索肿瘤基础研究；药企服务方面通过研发中心和医学检验所同时为药企提供类器官库，进行新药研发的药物筛选，降低新药研发成本。
▌撰稿：赵一明
▌审稿：竺林
